技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于提高普羅布考口服吸收的多孔復(fù)合載藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
普羅布考(Probucol)是1977年首先在美國上市的降血脂藥。由于其在降膽固醇的同時(shí)降低了高密度脂蛋白膽固醇(HDL)而市場(chǎng)占有率較低。但是經(jīng)過多年的臨床研究，發(fā)現(xiàn)普羅布考雖然降低了HDL，但沒有加重動(dòng)脈粥樣硬化，相反普羅布考顯示了很強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化的活性。除此之外，普羅布考還具有抗氧化、防衰老、治療血管成形術(shù)后再狹窄等作用。
普羅布考藥理作用是通過降低膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，并改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能、使脂質(zhì)化的膽固醇/總膽固醇比率恢復(fù)正常等作用加強(qiáng)血高密度脂蛋白膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，從而防治動(dòng)脈粥樣硬化及其所引起的心腦血管疾病。同時(shí)普羅布考具有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用，可抑制致炎因子、致動(dòng)脈粥樣硬化因子的基因表達(dá)和自由基介導(dǎo)的炎癥抑制泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、消退或減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。
普羅布考是水不溶性藥物，在胃腸道的溶出度很小，難以吸收，導(dǎo)致其口服生物利用度低，個(gè)體差異性較大，限制其在臨床中的應(yīng)用。目前，市場(chǎng)上已有普羅布考片劑、膠囊等劑型上市，但因其水溶性較差，生物利用度較低，本發(fā)明在這方面得到較大的提高。
文獻(xiàn)報(bào)道，介孔二氧化硅吸附藥物后，但是毒副作用較大，對(duì)人體有一定的危害性。本發(fā)明在所采用多孔材料與二氧化硅相比，毒副作用較小，水中溶解度提高，生物利用度較高。
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明采用多孔材料吸附技術(shù)，制備一種多孔復(fù)合載藥組合物從而改善普羅布考的口服生物利用度。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于提高普羅布考口服吸收的多孔復(fù)合載藥組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供所述多孔復(fù)合載藥組合物的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物包含如下組分：
普羅布考1重量份
多孔材料1～30重量份
或者，本發(fā)明提供的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物包含如下組分：
普羅布考1重量份
多孔材料10～50重量份
乳化劑10～50重量份
或者，本發(fā)明提供的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物包含如下組分：
優(yōu)選的，本發(fā)明提供的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物包含如下組分：
所述多孔材料為蒙脫石、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、硅藻土、多孔淀粉、多孔碳酸鈣、微晶纖維素中的一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素和多孔淀粉。
所述的油相為肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、玉米油、橄欖油、油酸、中鏈甘油三酯(MCT)中的一種或多種，優(yōu)選為肉豆蔻酸異丙酯、大豆油和中鏈甘油三酯。
所述的乳化劑為吐溫80、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL)、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40(CremophorRH40)、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGS)、油酸聚乙二醇甘油酯(LabrafilM1944CS)中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙基代蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40。
所述的助乳化劑為乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油油酸酯OleiqueCC497)、二乙二醇單乙基醚(TranscutolHP)中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇、TranscutolHP和丙二醇。
本發(fā)明提供的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物，加水過0.45μm微孔濾膜后，粒徑大小在15～400nm之間，優(yōu)選所得多孔復(fù)合載藥組合物粒徑在20～300nm之間。
根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了制備所述普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物的方法，所述方法為以下兩種方法之一：
方法一：
步驟1：將普羅布考原藥溶解于有機(jī)溶劑中，并與多孔材料攪拌混合；
步驟2：減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，即得多孔復(fù)合載藥組合物；
其中，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮或其混合物；
方法二：
步驟1：將所述重量的各個(gè)多孔復(fù)合載藥組合物組分普羅布考、乳化劑按配方比例混合，使普羅布考溶解，得澄清液體；
步驟2：將多孔材料與所得溶液混合并進(jìn)行攪拌或研磨處理，即得多孔復(fù)合載藥組合物；
其中，優(yōu)選，所述成分可進(jìn)一步包括油相和助乳化劑。
根據(jù)本發(fā)明的多孔復(fù)合載藥組合物有效降低了普羅布考的粒徑，提高普羅布考的溶解度，減小毒副作用，增加其在胃腸道的吸收，提高普羅布考的口服生物利用度。在本發(fā)明中首次使用多孔材料吸附技術(shù)，利用多孔材料的多孔性和吸附性，制備普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物，該制備方法與其他普羅布考劑型的制備方法相比，具有簡(jiǎn)單可靠，重復(fù)性好，無毒副作用，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明提供的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物包含普羅布考、多孔材料和選自油相、乳化劑和助乳化劑中的一種或是多種組分，采用多孔材料吸附技術(shù)制備，利用多孔材料的多孔性和吸附性，從而提高生物利用度。本發(fā)明制備的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物熱力學(xué)穩(wěn)定，可提高藥物的穩(wěn)定性，胃腸道環(huán)境下穩(wěn)定，無毒副作用，體系分散均勻，水中溶解度提高3～112倍，生物利用度高2～45倍。
本發(fā)明的特征在于采用吸附技術(shù)制備普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物，利用多孔材料的多孔性和吸附性，使普羅布考原藥在多孔材料表面形成納米級(jí)晶體或是無定形形式(如圖2、圖4)，釋放的納米級(jí)藥物能有效的提高藥物的水中溶解度，從而提高生物利用度，尤其將多孔材料應(yīng)用在普羅布考方面，組成復(fù)合載藥系統(tǒng)后，毒副作用減小，生物利用度較普羅布考的其他劑型提高更為明顯，水中溶解度提高3～112倍，生物利用度高2～45倍。普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物釋放的藥物粒徑小而均勻，水中溶解度高，具有優(yōu)良的組織透過性，能提高藥物粒子的穩(wěn)定性，增強(qiáng)藥物在體內(nèi)的吸收，提高藥物生物利用度，因其通過固態(tài)多孔材料吸附并干燥后形成固體制劑，便于口服和儲(chǔ)存，便于制備成片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸劑、散劑、混懸劑中的一種或多種。
本發(fā)明普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物與文獻(xiàn)Inclusionofpoorlysolubledrugsinhighlyorderedmesoporoussilicananoparticles(InternationalJournalofPharmaceutics，2010，387：272-277)報(bào)道相比，作為納米新技術(shù)，多孔材料吸附后表面積增大，同時(shí)載藥量較大，毒副作用小甚至無毒副作用，普羅布考原藥的粒徑減小，能有效地提高普羅布考的水中溶解度，從而提高生物利用度，可制成易于口服的片劑、膠囊、顆粒劑、滴丸劑、散劑、混懸劑中的一種或多種，具有工業(yè)生產(chǎn)的可能性。本發(fā)明提供的多孔復(fù)合載藥組合物，尤其適合用于普羅布考，與現(xiàn)有技術(shù)的其他普羅布考劑型相比，水中溶解度和生物利用度更高。
本發(fā)明制備的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物，粒徑小，解決了普羅布考水溶性差的問題，增加了普羅布考的分散性，穩(wěn)定性好，胃腸道吸收增加，與游離藥物相比，大鼠口服生物利用度有顯著提高。
附圖說明
圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物的粒徑分布圖。
圖2為本發(fā)明實(shí)施例3制備的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物X-Ray圖。
圖3為本發(fā)明實(shí)施例8制備的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物在SD大鼠體內(nèi)的平均血藥濃度-時(shí)間曲線。
圖4為本發(fā)明實(shí)施例14制備的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物DSC圖。
具體實(shí)施方式
下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例方法：
普羅布考混懸液的制備：原藥普羅布考加入0.5％羥丙纖維素水溶液中，渦旋3min形成。
多孔碳酸鈣的制備：多孔碳酸鈣可通過室溫迅速混合同等體積的CaCl2(含十二烷基硫酸鈉(SDS))和Na2CO3水溶液來制備。首先，在劇烈攪拌下，將相同體積的0.2mol/LCaCl2溶液和0.1moL/LSDS溶液快速混合，持續(xù)攪拌并加入與混合溶液等體積的0.2mol/LNa2CO3溶液。離心收集沉淀，用去離子水與無水乙醇分別洗三次，60℃烘箱中干燥，繼續(xù)將樣品在350℃下煅燒3h以除去樣品中殘留的表面活性劑SDS，煅燒后即得到多孔碳酸鈣，制備的CaCO3，具有納米結(jié)構(gòu)多孔外殼的空心微球，空心微球的尺寸在2～4μm之間，球壁是由尺寸約為30nm的顆粒堆積而成，孔徑約為20nm。
粒徑測(cè)定方法：將所述多孔復(fù)合載藥組合物，加入過量的水，通過0.45μm微孔濾膜過濾后，直接通過馬爾文粒徑檢測(cè)儀nanozs90(英國)檢測(cè)。
粉末X-射線衍射分析：分別取普羅布考原藥、多孔材料及多孔復(fù)合載藥組合物填充于樣品皿中，進(jìn)行X-射線衍射技術(shù)分析。試驗(yàn)條件為：Cu靶，40kV，30mA，發(fā)散狹縫(DS)＝散射狹縫(SS)＝1°，接受狹縫(RS)＝0.3mm，掃描速度2°/min，步寬0.02°，掃描范圍3～50°，儀器為XRD-6000型粉末衍射儀(日本島津公司)。
DSC掃描：分別取普羅布考原藥、多孔材料及多孔復(fù)合載藥組合物進(jìn)行DSC分析。測(cè)試條件：以空鋁坩堝作參比，升溫范圍25～200℃，升溫速度10℃/min，儀器為DSC822e型差示掃描量熱儀(瑞士Mettler-Toledo公司)。
水中溶解度測(cè)定方法：將過量的普羅布考原料藥和普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物分別加入水中，于搖床振搖至平衡，0.45μm微孔濾膜過濾后，高效液相測(cè)定其水中溶解度。
實(shí)施例1
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，PVPP(美國國際特品公司，批號(hào)：03700178591)，肉豆蔻酸異丙酯(Fluka公司，批號(hào)：121617121106124)，CremophorRH40(德國巴斯夫公司，批號(hào)：04770897V0)，乙醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取肉豆蔻酸異丙酯1.50g，CremophorRH403.85g，乙醇2.95g，混合均勻，稱取普羅布考1.00g溶解于上述溶液得澄清溶液。另稱取PVPP17.50g與澄清溶液攪拌混合，即得到普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為22.67nm，PDI為0.239。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了64倍(參見表1)。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了19倍。
實(shí)施例2
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，硅藻土(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)09050204)，大豆油(鐵嶺北亞藥用油有限公司，批號(hào)09050204)，吐溫80(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20100517)，丙二醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取大豆油0.50g，吐溫6.90g，丙二醇4.50g，混合均勻，稱取普羅布考1.00g溶解于上述溶液得澄清溶液。另稱取硅藻土19.50g與澄清溶液研磨混合，即得到普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為130.36nm，PDI為0.291。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了21倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了23倍。
實(shí)施例3
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，多孔淀粉(遼寧立達(dá)公司，批號(hào)20100913)，MCT(法國嘉法獅公司，批次：127758)，CremophorEL(德國巴斯夫公司，批號(hào)：23519447G0)，TranscutolHP(法國嘉法獅公司，批次：450829025)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取MCT0.85g，CremophorEL2.80g，TranscutolHP2.00g，混合均勻，稱取普羅布考1.00g溶解于上述溶液得澄清溶液。另稱取多孔淀粉13.50g與澄清溶液研磨混合，即得到普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為26.37nm，PDI為0.226。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了37倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了11倍。
實(shí)施例4
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，微晶纖維素(日本旭化成株式會(huì)社，批號(hào)：3785)，玉米油(鐵嶺北亞藥用油有限公司，批號(hào)20110501)，橄欖油(長(zhǎng)沙富麗貿(mào)易有限公司，批號(hào)41487)，Labrasol(法國嘉法獅公司，批次：122415)，甘油(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)
(2)試驗(yàn)方法：
精密稱取玉米油4.35g，橄欖油0.50g，Labrasol10.00g，甘油1.65g，混合均勻，稱取普羅布考1.00g溶解于上述溶液得澄清溶液。另稱取微晶纖維素30.00g與澄清溶液研磨混合，即得到普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為41.27nm，PDI為0.156。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了49倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了45倍。
實(shí)施例5
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，多孔碳酸鈣(實(shí)驗(yàn)室自制)，大豆油(鐵嶺北亞藥用油有限公司，批號(hào)09050204)，CremophorRH40(德國巴斯夫公司，批號(hào)：04770897V0)，乙醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取大豆油0.80g，CremophorRH401.00g，乙醇1.00g，混合均勻，稱取普羅布考1.00g溶解于上述溶液得澄清溶液。另稱取多孔碳酸鈣1.00g與澄清溶液攪拌混合，即得到普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為52.17nm，PDI為0.309。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了112倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了6倍。
實(shí)施例6
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，微晶纖維素(日本旭化成株式會(huì)社，批號(hào)：3785)，TPGS(Sigma公司，批號(hào)：BCBD2216V)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取普羅布考1g溶解于TPGS10g中，另稱取微晶纖維素10g，研磨混合均勻，即得普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為221.5nm，PDI為0.428。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了4倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了4倍。
實(shí)施例7
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，PVPP(美國國際特品公司，批號(hào)：03700178591)，Labrasol(法國嘉法獅公司，批次：122415)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取普羅布考1g溶解于Labrasol20g中，另稱取PVPP20g，攪拌混合均勻，即得普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為31.5nm，PDI為0.126。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了46倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了9倍。
實(shí)施例8
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，PVPP(美國國際特品公司，批號(hào)：03700178591)，吐溫80(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20100517)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取普羅布考1g溶解于50g吐溫80中，另稱取PVPP50g，攪拌混合均勻，即得普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為41.5nm，PDI為0.126。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了39倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了13倍。
實(shí)施例9
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，多孔碳酸鈣(實(shí)驗(yàn)室制備)，CremophorRH40(德國巴斯夫公司，批號(hào)：04770897V0)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取普羅布考1g溶解于CremophorRH4030g中，另稱取多孔碳酸鈣25g，攪拌混合均勻，即得普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為81.7nm，PDI為0.427。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了17倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了6倍。
實(shí)施例10
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，硅藻土(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20080909)，吐溫80(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20100517)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法二的步驟：精密稱取普羅布考1g溶解于吐溫80(30g)中，另稱取硅藻土35g，研磨混合均勻，即得普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為73.7nm，PDI為0.609。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了29倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了15倍。
實(shí)施例11
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，PVPP(美國國際特品公司，批號(hào)：03700178591)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法一的步驟：精密稱取普羅布考1g，溶解于30ml甲醇中，超聲溶解，并加入5gPVPP，攪拌混合24h。將上述混懸液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，即得到分散均勻的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為189.64nm，PDI為0.297。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了7倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了3倍。
實(shí)施例12
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，多孔淀粉(遼寧立達(dá)公司，批號(hào)20100913)。
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法一的步驟：精密稱取普羅布考1g，溶解于30ml乙醇中，超聲溶解，并加入10g多孔淀粉，攪拌混合24h。將上述混懸液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，即得到分散均勻的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為163.64nm，PDI為0.225。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了5倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了3倍。
實(shí)施例13
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，微晶纖維素(日本旭化成株式會(huì)社，批號(hào)：3785)。
(2)試驗(yàn)方法：
精密稱取普羅布考1g，溶解于30ml丙酮中，超聲溶解，并加入1g微晶纖維素，攪拌混合24h。將上述混懸液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去丙酮，即得到分散均勻的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為213.34nm，PDI為0.295。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了4倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了14倍。
實(shí)施例14
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，多孔碳酸鈣(實(shí)驗(yàn)室制備)。
(2)試驗(yàn)方法：
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法一的步驟：精密稱取普羅布考1g，溶解于30ml乙醇中，超聲溶解，并加入30g多孔碳酸鈣，攪拌混合24h。將上述混懸液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，即得到分散均勻的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為63.24nm，PDI為0.495。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了9倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了5倍。
實(shí)施例15
(1)試驗(yàn)材料：
普羅布考原藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，批號(hào)20100904)，硅藻土(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20080909)。
(2)試驗(yàn)方法：
(2)試驗(yàn)方法：
按照方法一的步驟：精密稱取普羅布考1g，溶解于30ml甲醇中，超聲溶解，并加入10g多孔碳酸鈣，攪拌混合24h。將上述混懸液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，即得到分散均勻的普羅布考多孔復(fù)合載藥組合物。
(3)試驗(yàn)結(jié)果：
經(jīng)馬爾文nanozs90(英國)粒徑測(cè)定儀測(cè)定，Z均粒徑為243.64nm，PDI為0.321。與普羅布考原料藥相比，水中溶解度提高了12倍。SD大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明，與普羅布考混懸液相比，AUC0-t提高了7倍。
試驗(yàn)實(shí)施例：
水中溶解度的測(cè)定：取過量的普羅布考原藥和制劑置于西林瓶中，搖床100rpm振搖至平衡，取上清液離心并稀釋，HPLC測(cè)定水中溶解度。
體內(nèi)藥物濃度測(cè)定：取健康雄性SD大鼠8只，體重200～220g，隨機(jī)分成A、B兩組，每組4只。試驗(yàn)前禁食12h，自由飲水，灌胃給藥。A組給予普羅布考原藥，B組給予多孔復(fù)合載藥組合物(原藥與多孔復(fù)合載藥組合物都分散在0.5％羥丙纖維素溶液中)，給藥體積為10ml/kg，給藥劑量均為250mg/kg。分別于給藥前和給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、24和48h經(jīng)大鼠眼球后靜脈叢取靜脈血0.3ml，置肝素化試管中，24000g離心5min，分離血漿，高效液相法測(cè)定血藥濃度。
表1：實(shí)例1～7實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
表2：實(shí)例8～15實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)