技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域。具體涉及用于抗抑郁的選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑和部分5-HT1A受體激動(dòng)劑維拉唑酮(I)的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸維拉唑酮(VilazodoneHydrochloride)，化學(xué)名為5-(4-(5-氰基)-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽。于2011年1月被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于成人重癥抑郁癥的治療，現(xiàn)由美國(guó)TrovisPharmaceuticalsLLC公司生產(chǎn)。鹽酸維拉唑酮的結(jié)構(gòu)式如下：

抑郁癥是一種情感病態(tài)變化的精神病，病人或情緒低落，有強(qiáng)烈的悲傷和失望，寡言少語，或狂噪不安，情緒高漲，活動(dòng)異常增多。目前，隨著社會(huì)的高速發(fā)展和人們的生活節(jié)奏的加快，患抑郁癥的病人日趨增多，終生發(fā)病率至少超過5％。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年可能成為僅次為心臟病的第二大疾病，將成為全球面臨的一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

鹽酸維拉唑酮為具有5-HT1A受體部分激動(dòng)和選擇性5-HT重?cái)z取抑制雙重作用的新型抗抑郁藥物，與現(xiàn)有抗抑郁藥物相比，具有更快的起效時(shí)間和良好的病人順應(yīng)性。

目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)維拉唑酮的合成方法報(bào)道較少，主要有如下：

默克公司報(bào)道的合成方法：采用5-氰基吲哚為原料，經(jīng)傅克?；?，選擇性脫氧還原得5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚，再與5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)制備目標(biāo)化合物維拉唑酮(J.Med.Chem.2004，47，4684-4692.)但該方法的部分原料價(jià)格昂貴，重要中間體5-氰基-3-(4-氯丁基)吲哚合成產(chǎn)率極低，且其中兩步反應(yīng)需要經(jīng)過柱層析純化，總收率僅為3.4％，限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。

專利CN102180868公布了另外一種制備方法。該方法是以5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料，經(jīng)硝基還原、氯乙醇烴化、三氯化磷氯化、與4-氨基丁酸環(huán)合、酰氯化、與鹵代吲哚縮合、羰基還原、氰化、酰胺化。這種制備方法應(yīng)用了許多環(huán)境危害性原料和試劑、反應(yīng)步驟長(zhǎng)、導(dǎo)致最后反應(yīng)總收率低，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

另外，還有相關(guān)專利，對(duì)匯聚式合成路線的中間體進(jìn)行稍許改進(jìn)，如下列反應(yīng)式：

然而相關(guān)中間體A的合成主要依賴于文獻(xiàn)JournalofMedicinalChemistry，2004，47(19)，4684-4692報(bào)道的合成方法。即以5-氰基吲哚為原料，在異丁基二氯化鋁催化下進(jìn)行傅克?；?-(4-氯丁?；?吲哚-5-甲氰，再經(jīng)二(甲氧基乙氧基)二氫化鋁(Red-Al)選擇性還原酮羰基，制備中間體3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚，其合成路線如下：

該路線不僅使用了罕見的路易斯酸異丁基二氯化鋁(i-BuAlCl2)為催化劑，而且有吲哚1位?；母碑a(chǎn)物，不利于產(chǎn)品的進(jìn)一步純化。在該路線的第二步還原反應(yīng)中，采用二(甲氧基乙氧基)二氫化鋁還原劑，產(chǎn)率極低，僅為26％，產(chǎn)物需要通過柱層析純化，難以工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)一種原料易得、操作簡(jiǎn)便、成本低廉、反應(yīng)收率高、選擇性好的維拉唑酮的制備方法。

所述維拉唑酮的制備方法，包括如下步驟：

其中：

R1表示是C1～C6的烷基或取代苯基，苯基上的取代基是甲基、氯、溴、硝基或甲氧基；R2表示是氯或溴。

由II制備III，反應(yīng)溶劑優(yōu)選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、甲苯或水中的一種或者任意兩者的混合物；化合物II與R1SO2Cl的摩爾比優(yōu)選為1∶1～1∶3；催化劑優(yōu)選四丁基溴化胺、四丁基氟化銨、芐基三乙基氯化銨、四甲基氯化銨或18-冠醚。R1SO2Cl中R1優(yōu)選對(duì)甲基苯基。反應(yīng)溫度室溫即可。一般在0℃～45℃之間。

由III制備IV，優(yōu)選在催化劑作用下，由化合物III與4-氯丁酰氯或4-溴丁酰氯在溶劑中進(jìn)行?；磻?yīng)而得。反應(yīng)溶劑優(yōu)選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或丙酮中的一種或者任意兩者的混合物；催化劑優(yōu)選無水三氟化硼、無水四氯化錫、無水三氯化鋁或無水氯化鋅；化合物III∶4-氯丁酰氯或4-溴丁酰氯∶催化劑的摩爾比優(yōu)選1∶1～3∶1～3。反應(yīng)溫度室溫即可。一般在0℃～45℃之間。

由IV制備V，是在催化劑作用下，由化合物IV在溶劑中用還原劑還原而得。反應(yīng)溶劑優(yōu)選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙腈中的一種或者任意兩者的混合物；還原劑優(yōu)選三氟化硼、四氫鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、醋酸硼氫化鈉、紅鋁或三乙基硅烷；催化劑優(yōu)選醋酸、三氟乙酸或鹽酸；化合物IV∶還原劑∶催化劑的摩爾比優(yōu)選1∶1～30∶1～30。反應(yīng)溫度室溫即可。一般在0℃～45℃之間。還原劑更優(yōu)選硼氫化鈉；催化劑更優(yōu)選三氟乙酸。

由V和VI制備VII，是在催化劑和去酸劑作用下由化合物V和VI反應(yīng)而得。反應(yīng)溶劑優(yōu)選自四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜的一種或者任意兩者的混合物；去酸劑優(yōu)選氫化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺；催化劑優(yōu)選碘化鈉或碘化鉀；反應(yīng)溫度優(yōu)選25℃～125℃；化合物V∶VI∶去酸劑的摩爾比優(yōu)選1∶1～3∶3～5。

由VII制備VIII，是在堿性條件下由化合物VII水解而得。反應(yīng)溶劑優(yōu)選自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇或乙醇與水的混合物；堿優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水或三乙胺；化合物VII與堿的摩爾比優(yōu)選1∶1～1∶5。

由VIII制備I，優(yōu)選在催化劑作用下，由化合物VIII與氨在溶劑中縮合而得。反應(yīng)溶劑優(yōu)選自乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜的一種或者任意兩種的混合物；催化劑優(yōu)選1-羥基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、N，N′-羰基二咪唑(DCI)中的一種或兩種混合物；化合物VIII∶催化劑∶NH3的摩爾比優(yōu)選1∶1～3∶1～20。

上述方法制備的維拉唑酮可以用本領(lǐng)域常用方法制備成鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。維拉唑酮臨床上是用它的鹽酸鹽，因此，可以將上述方法制備的維拉唑酮與氯化氫在溶劑中反應(yīng)，即得鹽酸維拉佐酮。所述溶劑優(yōu)選自異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮或二氯甲烷。

本發(fā)明方法制備的鹽酸維拉唑酮與文獻(xiàn)JournalofMedicinalChemistry，2004，47(19)，4684-4692報(bào)道的合成路線相比，總收率由文獻(xiàn)的3.4％提高到46.1％。且反應(yīng)原料易得、后處理方便；同時(shí)也避免了價(jià)格昂貴試劑異丁基二氯化鋁、二(甲氧基乙氧基)二氫化鋁、碘代2-氯-1-甲基吡啶的使用，更符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1-對(duì)甲苯磺?；?5-氰基吲哚(III)的合成

在1L三頸瓶中，將5-氰基吲哚(10.0g，0.07mol)、甲苯(300ml)、30％NaOH(300ml)溶液和四丁基溴化胺(2.3g，7mmol)混合，室溫條件下加入對(duì)甲苯磺酰氯(14.8g，0.074mol)。攪拌1小時(shí)停止反應(yīng)。用二氯甲烷(3×125ml)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾，濾液旋干得白色固體20.4g，產(chǎn)率98.01％，m.p.116～118℃.(Ref.m.p.116～118℃.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20(12)，3534-3536)

實(shí)施例2

1-對(duì)甲苯磺?；?3-(4-氯丁?；?-5-氰基-1H-吲哚(IV)的合成

在1L三頸瓶中，將三氯化鋁(18.7g，0.14mol)、二氯甲烷(600ml)、4-氯丁酰氯(12.5g，0.088mol)混合，加入1-對(duì)甲苯磺?；?5-氰基吲哚(20g)。繼續(xù)攪拌反應(yīng)8h后，將反應(yīng)液倒入冰水(600ml)中，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾，濾液旋干得24.3g白色固體，產(chǎn)率89.80％，m.p.154～156℃。

1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.71(1H，d，J＝1.4Hz，4-ArH)，8.36(1H，s，2-ArH)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz，7-ArH)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.62(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝1.4Hz，6-ArH)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz，2’-ArH)，3.69(2H，t，J＝6.3Hz，-CH2Cl)，3.13(2H，t，J＝6.3Hz，-COCH2-)，2.26(2H，qt，J＝6.3Hz，-CH2-).

實(shí)施例3

1-對(duì)甲苯磺?；?3-(4-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚(V)的合成

在1L三頸瓶中，將硼氫化鈉(34.0g，0.9mol)、二氯甲烷(400ml)、三氟醋酸(400ml)混合，攪拌0.5小時(shí)后加入1-對(duì)甲苯磺?；?3-(4-氯丁?；?-5-氰基-1H-吲哚(20.0g，50mmol)，繼續(xù)反應(yīng)8h后停止。反應(yīng)液用乙酸乙酯(3×750ml)萃取，合并有機(jī)層，飽和碳酸鈉和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾，濾液旋干得18.4g白色固體，產(chǎn)率95.33％，m.p.110～112℃.

1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.06(1H，d，J＝8.6Hz，7-ArH)，7.81(1H，s，4-ArH)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz，1’-ArH)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz，6-ArH)，7.46(1H，s，2-ArH)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz，2’-ArH)，3.57(2H，m，-CH2Cl)，2.70(2H，t，m，Ar-CH2)，2.36(3H，s，-CH3)，1.84(4H，m，-CH2CH2-).

實(shí)施例4

5-[4-[4-(1-甲磺?；?5-氰基-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(VII)的合成

在1L三頸瓶中，加入V(19.8g，51.3mmol)，VI(16.8g，54.1mmol)，碳酸鉀(20.7g，0.15mol)，碘化鉀和DMF(800ml)，加熱反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入冰水(1L)中，過濾，干燥得產(chǎn)品34.86g。將粗品溶于甲醇中，緩慢滴加氯化氫飽和的乙醇溶液至有大量固體析出，過濾，干燥得白色固體32.82g，產(chǎn)率80.67％.m.p.194～196℃.

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.23(1H，s，-ArH)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz，-ArH)，7.91(2H，d，J＝8.0Hz，1’-ArH)，7.85(1H，s，-ArH)，7.73(1H，d，J＝9.5Hz，-ArH)，7.64(2H，m，-ArH)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz，2’-ArH)，7.36(1H，s，-ArH)，7.32(1H，s，-ArH)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz，-OCH2-)，3.76(2H，m，-N-CH2-)，3.57(2H，m，-N-CH2-)，3.31(2H，t，J＝11.9Hz，-CH2-N＜)，3.18(4H，m，-N(CH2)2)，2.73(2H，m，-Ar-CH2-)，2.31(3H，s，-CH3)，1.81～1.69(4H，m，-(CH2)2-)1.32(3H，t，7.1Hz，-CH3).

實(shí)施例5

5-[4-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-羧酸(VIII)的合成

在2L三頸瓶中，加入VII(40.0g，60.6mmol)、NaOH(20g，0.5mol)、異丙醇(1.5L)，攪拌加熱5小時(shí)后停止反應(yīng)。再加入冰水，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH3左右。抽濾，干燥得白色固體22.8g，產(chǎn)率85.11％，m.p.192～194℃.(Ref.m.p.189～192℃J.Med.Chem.2004，47，4684-4692)。

實(shí)施例6

鹽酸維拉唑酮的合成

在1L三頸瓶中，加入VIII(20g，46mmol)、DMF(750ml)、CDI(11.2g，69mmol)，攪拌1h。通入氨氣反應(yīng)15分鐘。將反應(yīng)液倒入冰水中，抽濾，干燥得維拉唑酮(I)白色固體18.2g。

將上述得到的維拉唑酮(I)用異丙醇溶解溶解，活性炭脫色，過濾，濾液滴加氯化氫飽和的乙酸乙酯溶液至pH2～3，有大量白色固體析出，抽濾，真空干燥得17.3g白色固體，產(chǎn)率80.07％，m.p.234～236℃(炭化).MS(ESI(+)70eV，m/z)：442[M+H]+.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：11.54(1H，s)，11.03(1H，bs)，8.11(2H，s)，7.64(1H，s)，7.56(1H，d)，7.53(2H，d)，7.47(1H，s)，7.41(1H，s)，7.29(1H，s)，7.23(1H，d)3.40～3.07(8H，m)，2.77(2H，t)，2.29(2H，s)，1.72(4H，m).