技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法。
背景技術(shù)：
作為肺癌驅(qū)動基因之一的突變表皮生長因子受體(EGFR)的發(fā)現(xiàn)開啟了非小細胞肺癌(NSCLC)靶向治療之門。2002年，第1個針對表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制劑吉非替尼上市，時隔10年，涉及EGFR-TKIs治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的各類研究層見疊出，證據(jù)亦越來越多。各類指南推薦的TKIs治療范圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療、一線治療，甚至維持治療。EGFR-TKIs不僅引領(lǐng)了肺癌分子靶向治療的趨勢和潮流，也無可爭辯的成為肺癌個體化治療的成功典范。
Dacomitinib是一種泛人類表皮生長因子受體（pan-HER）抑制劑，是由輝瑞公司研發(fā)，作為一種小分子靶向HER-1、HER-2和HER-4酪氨酸激酶抑制劑，其通過不可逆地與HER-1、HER-2、HER-4結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用。二線治療非小細胞肺癌(NSCLC)顯示，Dacomitinib在晚期非小細胞肺癌無進展生存期上較埃羅替尼有所延長，并且生活質(zhì)量有所提高。
Dacomitinib的結(jié)構(gòu)式為。
美國專利US7772243首次提出了Dacomitinib的合成方法，首先，2-氨基-4-氟苯甲酸和甲脒進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到7-氟-4-喹唑啉酮，然后相繼進行硝化反應(yīng)和氯化反應(yīng)，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉；另一方面，3-氯-4-氟苯胺上一個氨基取代制得3-氯-N-(3,4-二甲氧基芐基)-4-氟苯胺，二者偶聯(lián)之后得到了一個氨基被保護的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺，氨基被保護的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺的結(jié)構(gòu)式為；
接著進行上甲氧基、氫化還原和酰胺化反應(yīng)，最后在三氟乙酸的作用下脫保護，得到終產(chǎn)品Dacomitinib。整個反應(yīng)過程如下：。
該方法的主要缺點是氨基的保護和脫保護困難，反應(yīng)不完全，產(chǎn)生新雜質(zhì)，合成路線長，總收率較低，成本較高，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和推廣。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法，涉及的主要原料為2-氨基-4-氟苯甲酸、4-溴巴豆酸甲酯、哌啶和3-氯-4-氟苯胺，皆為市場上容易購買的起始物料，收率高且分子經(jīng)濟效率高，是一種高效綠色環(huán)保工藝方法，能夠更加簡便地合成Dacomitinib，且該方法成本低廉，適合大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法，合成路線為。
作為進一步的方案，EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法的具體步驟如下：
（1）2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺進行關(guān)環(huán)反應(yīng)：2-氨基-4-氟苯甲酸溶于甲酰胺之中，加熱到100~200℃反應(yīng)4~12小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液趁熱倒入到冰水內(nèi)，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到7-氟-4-喹唑啉酮；
（2）7-氟-4-喹唑啉酮進行硝化反應(yīng)：濃硫酸和發(fā)煙硝酸的混合物冷卻至0℃以下，緩慢加入7-氟-4-喹唑啉酮，加熱到40~120℃反應(yīng)2~8小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)物冷卻至室溫，加入冰水，析出固體，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮；
（3）7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮進行催化氫化還原：7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮溶于甲醇中，加入鈀/碳催化劑，加一定量的濃鹽酸作催化劑，通入氫氣反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10~50℃，反時間為1~6小時，氫氣壓力為1~6個大氣壓；TLC點板確定反應(yīng)完畢，抽濾通過硅藻土除去催化劑，甲醇洗幾遍，濾液旋蒸濃縮至干，得到6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮；
（4）4-溴巴豆酸甲酯和哌啶反應(yīng)：4-溴巴豆酸甲酯溶于二氯甲烷，加入縛酸劑堿，冷卻，緩慢滴加哌啶，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20~20℃，反應(yīng)時間為0.5~4小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯；
（5）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯進行酸水解反應(yīng)：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯和酸加入到1,4-二氧六環(huán)，加熱到98~105℃回流10~40小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，用異丙醇重結(jié)晶，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽；
（6）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽與酰氯化試劑反應(yīng)：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽溶于二氯甲烷，加入DMF作為催化劑，緩慢加入酰氯化試劑，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10~80℃，反應(yīng)時間為0.5~8小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯；
（7）(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯與（3）中得到的6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮反應(yīng)：(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯的二氯甲烷溶液緩慢滴加到6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮、縛酸劑堿和二氯甲烷的混合溶液中，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10~80℃，反應(yīng)時間為0.5~8小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，加入二氯甲烷和水，分出的有機相用水洗，然后用鹽水洗，再用硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，剩余物過硅膠層析柱純化，得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
（8）(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺在甲醇鈉的甲醇溶液中反應(yīng)，氟被甲氧基取代：在氮氣保護下，向無水甲醇緩慢加入金屬鈉，攪拌10分鐘至金屬鈉全部溶解反應(yīng)完畢，得到新鮮制備的甲醇鈉溶液，然后向該甲醇鈉溶液加入(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，加熱到62~65℃回流0.5~8小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用鹽酸溶液酸化至pH=3~4，旋蒸濃縮至干，剩余物用水打漿，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
（9）(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺與氯化試劑反應(yīng)：(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺加入到氯化試劑，加熱到75~105℃回流0.5~5小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打漿，抽濾，濾餅用水洗，真空升溫干燥，得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
（10）(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)：(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺、3-氯-4-氟苯胺和縛酸劑堿加入到溶劑中，加熱到62~118℃回流0.5~8小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用甲醇洗，真空升溫干燥，得到EGFR抑制劑Dacomitinib。
作為進一步的方案，步驟（1）中，2-氨基-4-氟苯甲酸和甲酰胺進行關(guān)環(huán)反應(yīng)，制備得到7-氟-4-喹唑啉酮，反應(yīng)溫度為130~180℃，反應(yīng)時間為5~10小時；步驟（2）中，7-氟-4-喹唑啉酮與濃硫酸和發(fā)煙硝酸進行硝化反應(yīng)，制備得到7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮，反應(yīng)溫度為50~110℃，反應(yīng)時間為3~6小時；步驟（3）中，7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮進行催化氫化還原，得到6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮，反應(yīng)溫度為15~30℃，反時間為1~5小時，氫氣壓力為1~5個大氣壓。
作為進一步的方案，步驟（4）中，4-溴巴豆酸甲酯和哌啶反應(yīng)，制備得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯，反應(yīng)溫度為-10~10℃，反應(yīng)時間為0.5~3小時，使用的縛酸劑堿包括碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫。
作為進一步的方案，步驟（5）中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯進行酸水解反應(yīng)，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽，反應(yīng)時間為15~30小時，使用的酸包括鹽酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸。
作為進一步的方案，步驟（6）中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽與酰氯化試劑反應(yīng)，制備得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯，反應(yīng)溫度為20~60℃，反應(yīng)時間為0.5~5小時，使用的酰氯化試劑包括草酰氯、三氯氧磷、氯化亞砜（SOCl2）、磺酰氯（SO2Cl2）、三氯化磷、五氯化磷。
作為進一步的方案，步驟（7）中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯與6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮反應(yīng)，制備得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，反應(yīng)溫度為10~50℃，反應(yīng)時間為1~6小時，使用的縛酸劑堿包括三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二異丙基乙胺、三異丙胺、三正丁胺。
作為進一步的方案，步驟（8）中，(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺在甲醇鈉的甲醇溶液中反應(yīng)，氟被甲氧基取代，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，反應(yīng)時間為1~6小時。
作為進一步的方案，步驟（9）中，(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺與氯化試劑反應(yīng)，制備得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，氯化試劑包括三氯氧磷、氯化亞砜（SOCl2）、磺酰氯（SO2Cl2）、三氯化磷，反應(yīng)時間為1~3小時。
作為進一步的方案，步驟（10）中，(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，制備得到EGFR抑制劑Dacomitinib，使用的縛酸劑堿包括三乙胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二異丙基乙胺、三異丙胺、三正丁胺，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，反應(yīng)時間為1~6小時。
與現(xiàn)有的合成方法相比，本發(fā)明的優(yōu)點主要包括：本發(fā)明提供了一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法，其減少了反應(yīng)步驟，避免使用現(xiàn)有方法中的氨基保護和去保護過程，降低成本，產(chǎn)品得率高，可以大量生產(chǎn)來滿足使用需求，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施方式
為了使本發(fā)明的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、工作流程、使用方法達成目的與功效易于明白了解，下面進一步闡述本發(fā)明。
實施例
一種EGFR抑制劑Dacomitinib的合成方法，具體步驟如下：
第1步，7-氟-4-喹唑啉酮的合成：
；
30克（0.1934mol）的2-氨基-4-氟苯甲酸溶于250毫升的甲酰胺之中，加熱至150℃反應(yīng)6小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢。反應(yīng)液趁熱倒入到2000毫升的冰水內(nèi)，抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50℃下干燥14小時，得到淺棕色固體粉末，7-氟-4-喹唑啉酮，28克，收率88%。
第2步，7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮的合成：
；
濃硫酸（50毫升）和發(fā)煙硝酸（50毫升）的混合物，用冰鹽浴冷卻至0℃以下，在攪拌下，緩慢加入25克（0.1523mol）的7-氟-4-喹唑啉酮，加畢，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)1小時，然后加熱至110℃反應(yīng)2小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢。反應(yīng)物冷卻至室溫，加入300毫升冰水，固體析出，攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50℃下干燥14小時，得到黃色固體粉末，7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮，26克，收率82%。
第3步，6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮的合成：
；
24克（0.1148mol）的7-氟-6-硝基-4-(氫)-喹唑啉酮溶于400毫升的甲醇中，加入2克鈀/碳催化劑，加8毫升濃鹽酸，通入氫氣常壓下反應(yīng)2小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢。抽濾通過硅藻土除去催化劑，甲醇洗幾遍，濾液旋蒸濃縮至干，得到6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮，黃色固體粉末，20克，收率97%。
第4步，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯的合成：
；
18克（0.1006mol）的4-溴巴豆酸甲酯溶于180毫升的二氯甲烷，加入27.9克（0.2019mol）的碳酸鉀，冰鹽浴冷卻至0℃，緩慢滴加10毫升（0.1012mol）的哌啶，0℃下攪拌反應(yīng)1小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，旋蒸濃縮至干，得到(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯，黃色固體，17.1克，收率93%。
第5步，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽的合成：
；
16克（0.0873mol）的(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸甲酯和80毫升的濃鹽酸加入到250毫升的1,4-二氧六環(huán)，加熱回流20小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，剩余物用異丙醇重結(jié)晶，得到淺黃色固體，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽，14.5克，收率81%。
第6步，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯的合成：
；
13克（0.0632mol）的(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸鹽酸鹽溶于750毫升的二氯甲烷，加入5毫升DMF，緩慢滴加8毫升（0.0933mol）的草酰氯，室溫攪拌反應(yīng)1小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，得到淺黃色油狀物，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯，11.8克，收率99%。
第7步，(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺的合成：
；
11克（0.0586mol）的(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰氯的二氯甲烷（50毫升）溶液緩慢滴加到6-氨基-7-氟-4-(氫)-喹唑啉酮（7克，0.0391mmol）、三乙胺（14毫升）和二氯甲烷（200毫升）的混合溶液中，反應(yīng)混合物室溫攪拌反應(yīng)2小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，加入800毫升的二氯甲烷和500毫升水，分出的有機相用500毫升水洗，然后用500毫升鹽水洗，再用硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮至干，剩余物過硅膠層析柱（30%乙酸乙酯/正己烷）純化，得到(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，淺黃色固體，12.3克，收率95%。
第8步，(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺的合成：
；
在氮氣保護下，向100毫升的無水甲醇緩慢加入1.52克金屬鈉（0.0661mol），攪拌10分鐘至金屬鈉全部溶解反應(yīng)完畢，得到新鮮制備的甲醇鈉溶液，然后向該甲醇鈉溶液加入11克（0.0333mol）的(2E)-N-(7-氟-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，加熱回流反應(yīng)3小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用2N鹽酸溶液酸化至pH=3~4，旋蒸濃縮至干，剩余物用水打漿，抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50℃下干燥14小時，得到(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，黃色固體，10.6克，收率93%。
第9步，(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺的合成：
；
9克（0.0263mol）的(2E)-N-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺加入到40毫升的三氯氧磷，加熱回流反應(yīng)2小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸濃縮至干，剩余物加入冰水，打漿，抽濾，濾餅用水洗，抽真空在50℃下干燥14小時，得到(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，黃色固體，7克，收率74%
第10步，Dacomitinib的合成：
；
(2E)-N-(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺（6克，0.0166mol）、3-氯-4-氟苯胺（2.6克，0.0179mol）和三乙胺（2.6毫升，0.0186mol）加入到140毫升的異丙醇，加熱回流反應(yīng)3小時，TLC點板確定反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用甲醇洗，抽真空在50℃下干燥14小時，得到終產(chǎn)品Dacomitinib，黃色固體，6.6克，收率84%。
上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明創(chuàng)造所作的舉例，而并非對本發(fā)明創(chuàng)造具體實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的修改或改進。由此所引申出的顯而易見的修改或改進仍處于本發(fā)明創(chuàng)造權(quán)利要求的保護范圍之中。