技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是涉及一種高純度的鹽酸地爾硫卓化合物及藥物組合物。

背景技術(shù)：

鹽酸地爾硫卓是一類鈣離子通道阻滯劑，其特點(diǎn)為能夠選擇性作用于血管平滑肌，直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管和外周血管，在降壓同時(shí)無反射性心率加快，不增加心肌耗氧量，是安全有效的治療高血壓、冠心病及心絞痛的藥物。1974年先后在美國(guó)、日本、法國(guó)、西班牙等國(guó)上市，《馬氏大藥典》以及《美國(guó)藥典》、《日本藥局方》等均有收載。國(guó)外多采用注射治療，我國(guó)對(duì)地爾硫卓的研制起步較晚，于1985年試制成功并投產(chǎn)，地爾硫卓在我國(guó)的心血管病癥治療中廣泛采用。

鹽酸地爾硫卓

英文名稱：Doxofylline；

化學(xué)名：順-（+）-5-[（2-二甲氨基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4（5H）-酮鹽酸鹽；

分子式：C22H26N2O4S·HCl；

分子量：450.99；

化學(xué)性質(zhì)：白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭、味苦；在水、甲醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中不溶。

結(jié)構(gòu)式：

適應(yīng)癥：1、室上性心動(dòng)過速，2、手術(shù)時(shí)異常高血壓的急救處置，3、高血壓急癥，4、不穩(wěn)定性心絞痛。

用法用量：將注射用鹽酸地爾硫卓用5ml以上的生理鹽水或葡萄糖注射液溶解，按下述方法用藥：1.室上性心動(dòng)過速單次靜注，通常成人劑量為鹽酸地爾硫卓10mg約3分鐘緩慢靜注，并可據(jù)年齡和癥狀適當(dāng)增減。2.手術(shù)時(shí)異常高血壓的急救處置單次靜注，通常對(duì)成人1次約1分鐘內(nèi)緩慢靜注鹽酸地爾硫卓10mg，并可根據(jù)患者年齡和癥狀適當(dāng)增減。靜脈點(diǎn)滴，通常對(duì)成人以5～15μg/kg/分速度靜脈點(diǎn)滴鹽酸地爾硫卓。當(dāng)血壓降至目標(biāo)值以后，邊監(jiān)測(cè)血壓邊調(diào)節(jié)點(diǎn)滴速度。3.高血壓急癥通常成人以5～15μg/kg/分速度靜脈點(diǎn)滴鹽酸地爾硫卓，當(dāng)血壓降至目標(biāo)值以后，邊監(jiān)測(cè)血壓邊調(diào)節(jié)點(diǎn)滴速度。4.不穩(wěn)定性心絞痛通常成人以1～5μg/kg/分速度靜脈點(diǎn)滴鹽酸地爾硫卓，應(yīng)先從小劑量開始，然后可根據(jù)病情適當(dāng)增減，最大用量為5μg/kg/分。

藥理作用：通過抑制鈣離子向末梢血管、冠狀血管平滑肌細(xì)胞及房室結(jié)細(xì)胞內(nèi)流，而達(dá)到擴(kuò)張血管及延長(zhǎng)房室結(jié)傳導(dǎo)的作用，從而對(duì)高血壓、心律失常和心絞痛產(chǎn)生療效。

1.對(duì)血壓的作用

（1）在麻醉和清醒時(shí)均能降低升高的高血壓，但麻醉情況下作用加強(qiáng)。對(duì)正常大鼠血壓無顯著影響而對(duì)高血壓大鼠具有較強(qiáng)的降壓作用。

（2）可減少犬末梢血管阻力及心肌耗氧量，增加心輸出量。

（3）對(duì)犬和猴在降壓的同時(shí)不減少腦、冠脈、腎的血流量，并具有排鈉利尿作用。

2.對(duì)心律失常的作用

（1）可延長(zhǎng)房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間、有效不應(yīng)期及功能不應(yīng)期，對(duì)犬室上性心動(dòng)過速有效。

（2）可抑制由心房電刺激引起的家兔室上性心動(dòng)過速。

3.對(duì)心肌缺血的作用

（1）改善心肌氧的供需平衡。

①擴(kuò)張犬冠狀動(dòng)脈主干及側(cè)枝，增加心肌缺血部位血流量。

②抑制豬和人冠狀動(dòng)脈痙攣。

（2）心肌保護(hù)作用

通過抑制過多鈣離子進(jìn)入犬和貓的缺血心肌細(xì)胞而維持心功能、改善能量代謝并減小缺血區(qū)面積。

4.臨床療效

（1）室上性心動(dòng)過速

以安慰劑作對(duì)照藥進(jìn)行的雙盲試驗(yàn)，結(jié)果證明：本藥適用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、快速心房纖顫和心房撲動(dòng)。有效率分別為86.4%（184/213）和87.2%（130/149）。

(2)手術(shù)時(shí)異常高血壓的急救處置

以硝酸甘油（注射劑）作對(duì)照藥進(jìn)行的單盲臨床試驗(yàn)，結(jié)果證明：本藥對(duì)手術(shù)時(shí)異常高血壓的急救處置有效，有效率94.0%（315/335）。

(3)高血壓急癥

對(duì)惡性高血壓、高血壓性腦病、夾層動(dòng)脈瘤、急性左心衰等高血壓急癥的有效率100.0%（28/28）。

(4)不穩(wěn)定心絞痛

隨機(jī)單盲臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：本藥對(duì)不穩(wěn)定心絞痛有效，有效率（中等程度改善以上）達(dá)80.0%（32/40）。

鹽酸地爾硫卓對(duì)周圍血管、冠脈血管、腦血管及末梢血管均有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，降低外周血管阻力產(chǎn)生降壓作用，解除冠脈痙攣，顯著增加冠脈血流量，改善心肌能量代謝。所具有的酰胺鍵、酯鍵結(jié)構(gòu)在水溶液中易發(fā)生斷裂，對(duì)光不穩(wěn)定，對(duì)高溫不穩(wěn)定，同時(shí)易水解，在溶液狀態(tài)下很快就會(huì)發(fā)生降解，導(dǎo)致藥物組合物有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)。藥品在有水的環(huán)境下保存不利于藥物穩(wěn)定；小針分裝于安瓿中，在割鋸安瓿時(shí)容易產(chǎn)生玻璃碎渣污染藥液；輸液制劑不便于根據(jù)臨床需要與其他輸液配伍使用；運(yùn)輸成本高。

(1)工業(yè)上，地爾硫卓通常采用手性中間體Ⅲ來制備，中間體Ⅲ為d-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫卓-4-（5氫）酮，結(jié)構(gòu)式如Ⅲ所示。

(2)美國(guó)專利3562257首先報(bào)道了通過中間體Ⅲ制備地爾硫卓的工藝。該工藝在N-烷基化中需要用到氫化鈉、鈉、氨基鈉等強(qiáng)堿，DMSO、二甲苯等高沸點(diǎn)溶劑，該工藝生產(chǎn)成本高、操作危險(xiǎn)性大，后處理困難。

(3)美國(guó)專利4438035和5495013報(bào)道對(duì)美國(guó)專利3562257工藝的改進(jìn)，采用碳酸鈉、碳酸鉀等作為堿，采用丙酮、乙酸乙酯、甲苯等為溶劑。由于無機(jī)堿在丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的溶解性非常差，非常不利于反應(yīng)的進(jìn)行。

(4)美國(guó)專利4937334中報(bào)道了采用（2-二甲基氨基）乙醇為N-烷基化試劑，選用甲苯、苯和鹵代烴為溶劑。美國(guó)專利5644054報(bào)道了采用甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑為N-烷基化的反應(yīng)溶劑。

(5)中國(guó)專利CN101781271報(bào)道了采用ClCH2CH2N(CH3)2為N-烷基化試劑，采用鹵代烴為溶劑，碳酸鈉、碳酸鉀作為堿的制備工藝。

在研究過程中，重復(fù)上述專利文獻(xiàn)的方法，得到的鹽酸地爾硫卓雜質(zhì)個(gè)數(shù)較多，雜質(zhì)總量較高，穩(wěn)定性差?，F(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的鹽酸地爾硫卓對(duì)存儲(chǔ)、避光的要求都有非常嚴(yán)格的要求，在使用、保存及運(yùn)輸上都存在不便。

本發(fā)明得到的鹽酸地爾硫卓化合物，具有的優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)純度高，最大雜質(zhì)小于1‰，穩(wěn)定性好，尤其是對(duì)光、熱的穩(wěn)定性好。

專利號(hào)CN201010615050.2，公開了一種供注射用的鹽酸地爾硫卓組合物及其制備方法，該組合物含有鹽酸地爾硫卓和甘露醇，其制備方法為1)配制：將鹽酸地爾硫卓及甘露醇按重量比例為1:2～6置配制罐中，加注射用水，攪拌使之完全溶解并混合均勻；2)無菌過濾、分裝，半加塞；3)真空冷凍干燥，即得。本發(fā)明配方簡(jiǎn)單，工藝先進(jìn)，質(zhì)量均一穩(wěn)定，水分干燥徹底，復(fù)溶性能更好。

專利號(hào)CN200810126750.8，，公開了一種注射用鹽酸地爾硫卓?jī)龈煞坩槃┘捌渲苽浞椒?，所述的凍干粉針劑包括鹽酸地爾硫卓和甘露醇，所述的鹽酸地爾硫卓與甘露醇的重量比為1∶1-8。所述凍干粉針劑澄清度好，穩(wěn)定性好，其中的主藥含量高，是一種質(zhì)量?jī)?yōu)良的凍干粉針劑。

專利號(hào)CN201210132523.2，公開了注射用鹽酸地爾硫卓?jī)龈煞坩槃?，配方為每瓶含有鹽酸地爾硫卓10-50mg，甘露醇20-100mg，所述粉針劑為將配方中成分溶解于溶劑后再經(jīng)凍干制備而成，其特征是所述的溶劑為含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶劑后制成的藥液含有體積百分比5-10%的乙醇。

本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特定工藝制備的鹽酸地爾硫卓化合物及藥物組合物，耐光性好，穩(wěn)定性好，不僅成功解決了鹽酸地爾硫卓穩(wěn)定性差的問題，而且降低了生產(chǎn)成本，易于實(shí)施，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟(jì)效益顯著。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個(gè)目的，公開了一種鹽酸地爾硫卓化合物。

本發(fā)明的第二個(gè)目的，公開了鹽酸地爾硫卓化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三個(gè)目的，公開了包含鹽酸地爾硫卓化合物的藥物組合物。

本發(fā)明的第四個(gè)目的，公開了包含鹽酸地爾硫卓化合物的藥物組合物的制備方法。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明提供了一種鹽酸地爾硫卓化合物，

本發(fā)明的第二個(gè)目的，公開了鹽酸地爾硫卓化合物的制備方法，

具體包括下列步驟：

第一步：制備化合物Ⅱ：在耐壓反應(yīng)器中加入化合物Ⅲ：反應(yīng)溶劑：二甲氨基氯乙烷：吸酸劑=1:（5-30）：（0.3-2）：（0.5-5），將體系用氮?dú)庵脫Q3-5次，攪拌升溫到120℃～160℃反應(yīng)8-15小時(shí)，冷卻到室溫，過濾，將濾液濃縮，即得化合物Ⅱ；

上述反應(yīng)溶劑為叔丁醇，可以回收重復(fù)利用；上述反應(yīng)中吸酸劑為無機(jī)堿，即碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等，優(yōu)選碳酸鉀。

第二步：制備化合物Ⅰ：將化合物Ⅱ加入干燥的二氯甲烷，化合物Ⅱ：二氯甲烷=1:1-30，攪拌10分鐘，過濾除去無機(jī)鹽，將濾液轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中，加入乙酰氯，化合物Ⅲ：乙酰氯=1：（0.3-0.6），攪拌，升溫回流反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完成后，減壓濃縮到體積約為濃縮前體積的一半，攪拌，冷卻到室溫，過濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌，烘干，得到化合物Ⅰ。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種供注射用的鹽酸地爾硫卓化合物藥物組合物及其制備方法，該注射用鹽酸地爾硫卓對(duì)光穩(wěn)定，穩(wěn)定性好，對(duì)提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第三目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種供注射用的鹽酸地爾硫卓化合物藥物組合物，每1000瓶所述的鹽酸地爾硫卓藥物組合物，其配方組成為：

本發(fā)明所述的鹽酸地爾硫卓藥物組合物是采用如下方法制備的：

取處方量注射用水70%，溫度在65-85℃，加入處方量的依地酸鈣納，攪拌溶解后；加入處方量的鹽酸地爾硫卓，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用10%鹽酸溶液或者10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0-6.0；加入注射用水量的0.05%藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量，混合均勻；采用0.45μm及0.22μm微孔濾膜精濾；灌裝；進(jìn)行冷凍干燥，啟動(dòng)凍干機(jī)，將樣品在-45℃預(yù)凍6小時(shí)后，啟動(dòng)真空泵，20小時(shí)內(nèi)程序升溫至8℃，真空干燥10小時(shí)，再升溫至35℃，真空干燥2小時(shí)，壓塞，出箱，鎖蓋；即得注射用鹽酸地爾硫卓藥物組合物。

本發(fā)明優(yōu)勢(shì)在于：

1、本發(fā)明在N-烷基化中避免了使用高沸點(diǎn)高毒性的溶劑，采用乙酰氯為?；噭┲苯拥玫交衔?，簡(jiǎn)化了操作步驟，提高了收率。

2、本發(fā)明反應(yīng)溶劑可以回收重復(fù)利用。

3、本發(fā)明簡(jiǎn)化了工藝操作，提高了收率。

4、本發(fā)明制備方法得到的鹽酸地爾硫卓化合物，化學(xué)純度高，最大雜質(zhì)小于1‰，穩(wěn)定性好，尤其是對(duì)光、熱的穩(wěn)定性好，能保證藥物制劑的質(zhì)量。

5、本發(fā)明制備的鹽酸地爾硫卓化合物藥物組合物對(duì)光穩(wěn)定性好，提高了產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。

以下是對(duì)本發(fā)明更加詳細(xì)的闡述：

傳統(tǒng)制備工藝制備的鹽酸地爾硫卓化合物，對(duì)光穩(wěn)定性差，質(zhì)量無法保證。

常規(guī)制備工藝路線1：

優(yōu)化后制備工藝路線2：

取工藝路線1及本發(fā)明工藝路線2制備的鹽酸地爾硫卓化合物，除去藥用復(fù)合膜包裝，樣品直接置稱量瓶中，攤成≤5mm厚的薄層，在60℃±2℃高溫、相對(duì)濕度92.5%±5%（25℃）、照度4500lx±500lx條件下放置10天，于第10天取樣。檢測(cè)結(jié)果見下：

60℃±2℃高溫試驗(yàn)結(jié)果

相對(duì)濕度92.5%±5%（25℃）試驗(yàn)結(jié)果

光照4500lx±500lx試驗(yàn)結(jié)果

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，采用工藝路線2制備的鹽酸地爾硫卓質(zhì)量?jī)?yōu)于采用工藝路線1制備的鹽酸地爾硫卓。

可靠地原料制備工藝制備的原料又為其制劑制備的穩(wěn)定性提供了必要的質(zhì)量保證，常規(guī)制備工藝中，鹽酸地爾硫卓耐光性差，凍干粉針質(zhì)量控制優(yōu)于注射液劑型。

本發(fā)明中，在對(duì)注射用鹽酸地爾硫卓光的穩(wěn)定性研究過程中，發(fā)現(xiàn)選用一定量的依地酸鈣納，先調(diào)節(jié)溶液的pH值后，再溶解鹽酸地爾硫卓，加入一定比例的甘露醇，可以有效提高該制劑對(duì)光的穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)無變化。經(jīng)過數(shù)十次的試驗(yàn)處方的篩選及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)，優(yōu)化了其處方量，不僅解決了對(duì)光穩(wěn)定性差的問題，而且使產(chǎn)品在室溫放置36個(gè)月后澄清度符合規(guī)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

本發(fā)明所述一種供注射用的鹽酸地爾硫卓藥物組合物，每1000瓶所述的鹽酸地爾硫卓藥物組合物，其配方組成為：

優(yōu)選，每1000瓶所述的鹽酸地爾硫卓藥物組合物，其配方組成為：

優(yōu)選，每1000瓶所述的鹽酸地爾硫卓藥物組合物，其配方組成為：

本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)作數(shù)的鹽酸地爾硫卓藥物組合物為上述配方時(shí)，所述的藥物組合物的質(zhì)量最佳，穩(wěn)定性最好。

本發(fā)明另一方面提供注射用鹽酸地爾硫卓的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的注射用鹽酸地爾硫卓耐光性好，穩(wěn)定性好。

本發(fā)明所提供的制備方法包括：

取處方量注射用水70%，溫度在65-85℃，加入處方量的依地酸鈣納，攪拌溶解后；加入處方量的鹽酸地爾硫卓，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用10%鹽酸溶液或者10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0-6.0；加入注射用水量的0.05%藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量，混合均勻；采用0.45μm及0.22μm微孔濾膜精濾；灌裝；進(jìn)行冷凍干燥，啟動(dòng)凍干機(jī)，將樣品在-45℃預(yù)凍6小時(shí)后，啟動(dòng)真空泵，20小時(shí)內(nèi)程序升溫至8℃，真空干燥10小時(shí)，再升溫至35℃，真空干燥2小時(shí)，壓塞，出箱，鎖蓋；即得注射用鹽酸地爾硫卓藥物組合物。

按照本發(fā)明方法制得的注射用鹽酸地爾硫卓經(jīng)工業(yè)化放大生產(chǎn)機(jī)穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對(duì)人體無傷害。

加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對(duì)鹽酸地爾硫卓并無吸附，本發(fā)明人采用紫外可見分光光度法測(cè)定鹽酸地爾硫卓的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時(shí)間對(duì)注射液中鹽酸地爾硫卓含量的影響。結(jié)果表明，藥用炭用量在0.05-0.1%，吸附時(shí)間在30分鐘，吸附溫度在60-75℃，效果最佳。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1)本發(fā)明所提供的新的鹽酸地爾硫卓藥物組合物徹底解決了鹽酸地爾硫卓對(duì)光的穩(wěn)定性差問題。

2)本發(fā)明所提供的注射用鹽酸地爾硫卓對(duì)于提高該產(chǎn)品的收率、降低產(chǎn)品的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，更好的應(yīng)用于臨床治療有著很大的幫助。

3)本發(fā)明所提供的新的鹽酸地爾硫卓組合物經(jīng)工業(yè)化大生產(chǎn)及穩(wěn)定性考察，證明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)藥理、毒理試驗(yàn)，溶液對(duì)血管無刺激，無過敏反應(yīng)，也無溶血現(xiàn)象，對(duì)人體無傷害。

4)本發(fā)明所提供的新的鹽酸地爾硫卓組合物的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，所制備的注射用鹽酸地爾硫卓對(duì)光穩(wěn)定，配制過程中不易析出，成品不溶性微粒合格，穩(wěn)定性好。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明

實(shí)施例1

鹽酸地爾硫卓化合物的制備

步驟如下：

第一步：制備化合物Ⅱ：在耐壓反應(yīng)器中加入化合物Ⅲ（100g）：反應(yīng)溶劑：二甲氨基氯乙烷：碳酸鉀=1:10：1：3，將體系用氮?dú)庵脫Q5次，攪拌升溫到120℃～160℃反應(yīng)8-15小時(shí)，冷卻到室溫，過濾，將濾液濃縮，即得化合物Ⅱ，87.5g；

第二步：制備化合物Ⅰ：將化合物Ⅱ加入干燥的二氯甲烷，化合物Ⅱ：二氯甲烷=1:30，攪拌10分鐘，過濾除去無機(jī)鹽，將濾液轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中，加入乙酰氯，化合物Ⅲ：乙酰氯=1：0.6，攪拌，升溫回流反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完成后，減壓濃縮到體積約為濃縮前體積的一半，

攪拌，冷卻到室溫，過濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌，烘干，得到化合物Ⅰ,78.4g。

實(shí)施例2

每1000瓶所述的鹽酸地爾硫卓藥物組合物，其配方組成為：

制備工藝：取處方量注射用水70%，溫度在65-85℃，加入處方量的依地酸鈣納，攪拌溶解后；加入處方量的鹽酸地爾硫卓，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的甘露醇，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始pH值，根據(jù)初始pH值，用10%鹽酸溶液或者10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在4.0-6.0；加入注射用水量的0.05%藥用炭，攪拌，放置30分鐘；過濾除炭，補(bǔ)加注射用水至處方量，混合均勻；采用0.45μm及0.22μm微孔濾膜精濾；灌裝；進(jìn)行冷凍干燥，啟動(dòng)凍干機(jī)，將樣品在-45℃預(yù)凍6小時(shí)后，啟動(dòng)真空泵，20小時(shí)內(nèi)程序升溫至8℃，真空干燥10小時(shí)，再升溫至35℃，真空干燥2小時(shí)，壓塞，出箱，鎖蓋；即得注射用鹽酸地爾硫卓藥物組合物。

實(shí)施例3

每1000瓶所述的鹽酸地爾硫卓藥物組合物，其配方組成為：

制備工藝同實(shí)施例1。

比較實(shí)施例1

CN201010615050.2實(shí)施例12：

處方：

鹽酸地爾硫卓          500g

甘露醇                3000g

注射用水       加至   40Kg

配制：

將鹽酸地爾硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，攪拌使之完全溶解并混合均勻，并用0.1mol/L的鹽酸及0.1mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.5；

無菌過濾、分裝：

將配制得到的鹽酸地爾硫卓溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至無菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；

真空冷凍干燥：

a、預(yù)凍：將分裝好的鹽酸地爾硫卓藥液置凍干機(jī)內(nèi)，以15℃/小時(shí)的速度降低制品溫度，當(dāng)制品溫度低于-40℃，保溫60分鐘使鹽酸地爾硫卓藥液完全凍結(jié)；

b、后箱制冷：利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為-45～-55℃；

c、干燥：開啟真空泵盒中隔閥，開始升溫升華干燥，

第一次升溫至-25℃，通過參氣保持真空度為5-10Pa，持續(xù)2小時(shí)；

第二次升溫至-15℃，通過參氣保持真空度為10-15Pa，持續(xù)2小時(shí)；

第三次升溫至-5℃，通過參氣保持真空度為15-20Pa，持續(xù)2小時(shí)；

第四次升溫至5℃，通過參氣保持真空度為25-30Pa，持續(xù)3小時(shí)；

第五次升溫至25℃，不控制真空度，持續(xù)3小時(shí)；

最后干燥溫度35℃，持續(xù)5小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得供注射用的鹽酸地爾硫卓組合物。

比較實(shí)施例2

ZL200810126750.8實(shí)施例2：

注射用鹽酸地爾硫卓?jī)龈煞坩槃┙M成

處方1：（規(guī)格：10mg）

注射用鹽酸地爾硫卓?jī)龈煞坩槃┑闹苽浞椒ㄈ缦拢?/p>

（1）稱取處方量的鹽酸地爾硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的2/3的60℃注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；

（2）在上述混合溶液中加入0.05mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH值至4.95；

（3）在步驟（2）所得的溶液中加入藥用活性炭，藥用活性炭的加入量為溶液重量的0.05%，攪拌30分鐘至溶液均勻后靜置，再過濾脫碳，得到脫碳后的濾液；

（4）將脫碳后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.22μm微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；

（5）將步驟（4）所得裝入瓶中的濾液進(jìn)行冷凍干燥：先在-40℃的溫度條件下預(yù)凍3小時(shí)，然后經(jīng)過16小時(shí)升溫至5℃，再減壓真空干燥保溫12小時(shí)，最后升溫至30℃高溫干燥3小時(shí)，得到所述的凍干粉針劑。

試驗(yàn)例1

將實(shí)施例2、實(shí)施例3、比較實(shí)施例1、比較實(shí)施例2置于4500LX±500LX的光照中10天，分別于0天、10天對(duì)其性狀、pH值和有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查。結(jié)果見下表：

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，將上述實(shí)施例置于4500LX±500LX的光照中10天，主要考察產(chǎn)品的耐光穩(wěn)定性，在0天檢測(cè)過程中，我們發(fā)現(xiàn)雖然實(shí)施例2、實(shí)施例3、對(duì)比實(shí)施例1及對(duì)比實(shí)施例2各項(xiàng)檢查指標(biāo)均符合規(guī)定，但是從有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)及不溶性微粒檢測(cè)結(jié)果看來，實(shí)施例2及實(shí)施例3質(zhì)量明顯優(yōu)于對(duì)比實(shí)施例1及對(duì)比實(shí)施例2，從光照10天檢測(cè)結(jié)果看來，對(duì)比實(shí)施例1及對(duì)比實(shí)施例2有關(guān)物質(zhì)明顯增加，不溶性微粒也增加明顯。

試驗(yàn)例2

本試驗(yàn)例在于考察藥用炭用量、溫度、吸附時(shí)間對(duì)注射液中鹽酸地爾硫卓含量的影響。

1鹽酸地爾硫卓樣品溶液的制備：按照實(shí)施例2制備3L。

2不同時(shí)間不同用量藥用炭對(duì)鹽酸地爾硫卓吸附的影響：分別取備用液100ml25份，每5份為一組，分別加入藥用炭0、0.05、0.1、0.2g，每組中的5份分別在60℃恒溫水浴鍋中15、20、25、30、35分鐘，冷卻至室溫，取續(xù)濾液照含量項(xiàng)下測(cè)定吸收度，計(jì)算含量，結(jié)果見表：

藥用炭不同用量和不同攪拌時(shí)間對(duì)鹽酸地爾硫卓含量的影響

從表上可以看出，藥用炭的用量大于0.1g時(shí)，鹽酸地爾硫卓的含量明顯下降，吸附時(shí)間越長(zhǎng)，含量下降越明顯，因此在制備過程中藥用炭用量在0.05g/100ml，吸附時(shí)間在30分鐘。

試驗(yàn)例3

該試驗(yàn)例在于考察本發(fā)明所提供的鹽酸地爾硫卓組合物的穩(wěn)定性。

注射用鹽酸地爾硫卓的加速試驗(yàn)

按照本發(fā)明實(shí)施例2的方法制備三批注射用鹽酸地爾硫卓（批號(hào)分別為MH1001001、MH1001002、MH1001003）按照市售包裝，在40℃±2℃，RH75%±5%的條件放置6個(gè)月，期間分別于第1、2、3、6個(gè)月取樣，按照穩(wěn)定性檢查項(xiàng)目檢測(cè)，并與0天數(shù)據(jù)比較。

1、考察項(xiàng)目

重點(diǎn)考察：性狀、pH值、可見異物、滲透壓摩爾濃度、有關(guān)物質(zhì)和含量。

2、試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表

以上試驗(yàn)結(jié)論可以看出：本品在加速試驗(yàn)條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)與0天相比無明顯差異，穩(wěn)定性好。