技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于手性藥物的制備領(lǐng)域，特別涉及一種L-α-甘油磷酸膽堿的制備方法。

背景技術(shù)：

L-α-甘油磷酸膽堿（L-α-GlycerophosphorylCholine，簡(jiǎn)稱(chēng)L-α-GPC）為體內(nèi)天然存在的水溶性磷脂代謝產(chǎn)物以及乙酰膽堿和磷脂酰膽堿合成的膽堿源，具有重要的營(yíng)養(yǎng)保健功能和醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。L-α-GPC能夠提高腦部的認(rèn)知能力，甚至可以修復(fù)早期老年失智癥患者已部分損傷的認(rèn)知能力，能夠保護(hù)肝組織免受有毒的四氯化碳和高脂蛋白類(lèi)食品所產(chǎn)生的脂肪酸滲透，具有抗高血脂、保護(hù)血管的作用，并且可以促進(jìn)青少年身體成長(zhǎng)，提高記憶能力，因此在醫(yī)藥、保健品和功能性食品方面得到廣泛的應(yīng)用。L-α-GPC的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

最早L-α-GPC是從牛胰臟提取純化得到的（GSchmidt,J.Biochem.,1945,161,523）。英國(guó)專(zhuān)利GB2058792和美國(guó)專(zhuān)利US2864848報(bào)道了利用蛋黃卵磷脂水解提取制備L-α-GPC的技術(shù)工藝。日本專(zhuān)利（JP61158990）也報(bào)道了以大豆卵磷脂為原料水解提取制備L-α-GPC的方法。上述從天然物質(zhì)提取L-α-GPC存在以下問(wèn)題：因原材料來(lái)源途徑不同差異很大，雜質(zhì)成分也分部不均，使得后續(xù)分離純化工藝繁縟復(fù)雜，造成產(chǎn)品質(zhì)量很不穩(wěn)定，加之操作工藝復(fù)雜，導(dǎo)致工業(yè)化生產(chǎn)成本具高不下。

通過(guò)化學(xué)合成L-α-GPC可以避免天然物質(zhì)提取方法所存在的問(wèn)題，因而廣泛受到人們的關(guān)注。例如歐洲專(zhuān)利EP0486100采用D-甘油縮丙酮叉為原材料，與2-氧-2-氯-1,3,2-磷雜環(huán)氧戊環(huán)反應(yīng)制得L-α-異亞丙基-3-甘油環(huán)己烷磷酰基酯，然后再與三乙胺在高壓作用下縮合得到L-α-異亞丙基甘油磷酰膽堿，再經(jīng)過(guò)稀鹽酸開(kāi)環(huán)得到L-α-GPC粗品。最后經(jīng)離子交換樹(shù)脂純化得到L-α-GPC產(chǎn)品。工藝路線如下：

但本方法的缺點(diǎn)是：(1)原材料D-甘油縮丙酮叉原材料價(jià)格昂貴，不宜得到。(2)工藝復(fù)雜，廢水排放量大，污染環(huán)境。(3)收率低，小于50％。

歐洲專(zhuān)利EP0502357提出用D-異亞丙基甘油對(duì)甲苯磺酸酯與磷酸膽堿四甲基銨鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)制備L-α-GPC。工藝路線如下：

上式中A可以是Li+，Na+，k+或N+(CH3)。

該方法雖然比用D-甘油縮丙酮叉的工藝收率高，但原材料D-異亞丙基甘油對(duì)甲苯磺酸酯也是由D-甘油縮丙酮叉與對(duì)甲苯磺酰氯縮合而成，同樣存在原材料價(jià)格昂貴，成本高等問(wèn)題。

WO2007/145476采用R-縮水甘油為起始原材料，與磷酰膽堿縮合，再經(jīng)離子交換樹(shù)脂純化得到L-α-GPC產(chǎn)品。工藝路線如下：

該方法簡(jiǎn)潔，收率高。但由于R-縮水甘油特別容易自身聚合。在生產(chǎn)的蒸餾純化過(guò)程中，由于溫度高，自身聚合特別快，不受控制且瞬間釋放大量熱量產(chǎn)生爆炸。所以R-縮水甘油根本無(wú)法通過(guò)工業(yè)化生產(chǎn)，因此原材料來(lái)源無(wú)法解決。

中國(guó)專(zhuān)利CN101544667A提出了用用(S)-縮水甘油制成(2R)-對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯，然后再與磷?；憠A四烷基氫氧化銨加成物反應(yīng)生成L-α-GPC氯化物，再通過(guò)離子交換樹(shù)脂純化得到產(chǎn)品。工藝路線如下：

B=四丁基氫氧化銨

PC=磷酸膽堿

同樣的，(S)-縮水甘油也容易自身聚合，在蒸餾純化過(guò)程中會(huì)瞬間聚合爆炸，原材料也不可能批量化得到。同時(shí)但該方法也存在磷?；憠A四烷基氫氧化銨與S-對(duì)甲苯磺酸縮水甘油酯產(chǎn)生開(kāi)環(huán)的副反應(yīng)，收率不高，且副反應(yīng)雜質(zhì)很難去除。

中國(guó)專(zhuān)利CN101967160A報(bào)道了采用3-鹵代-1,2-丙二醇為原料，與磷酰基膽堿或磷?；憠A鹽反應(yīng)，制備DL、D或L-α-GPC的工藝。合成路線如下：

X=F、Cl、Br、I

R=K、Na、Mg、Ca、Ba、Li或烷基

該方法實(shí)際是3-鹵代-1,2-丙二醇在磷?；憠A或磷?；憠A鹽堿性條件作用下首先發(fā)生自身關(guān)環(huán)反應(yīng)生成縮水甘油，繼而縮水甘油再與磷?；憠A或磷?；憠A鹽縮合得到α-GPC。由于反應(yīng)過(guò)程中，縮水甘油還可以發(fā)生自身聚合的副反應(yīng)，因此產(chǎn)生的雜質(zhì)也很難去除。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種L-α-甘油磷酸膽堿的制備方法，該方法無(wú)副反應(yīng)，原料廉價(jià)易得，產(chǎn)物純度好，收率高。

本發(fā)明的一種L-α-甘油磷酸膽堿的制備方法，包括：

首先利用(R)-環(huán)氧氯丙烷與芐醇在強(qiáng)堿的作用下縮合制備(S)-芐基縮水甘油醚，然后將(S)-芐基縮水甘油醚與氯化磷酸膽堿反應(yīng)制得L-α-氯化甘油磷酸膽堿芐基醚；再將所得到的L-α-氯化甘油磷酸膽堿芐基醚通過(guò)Pd/C加氫反應(yīng)脫去芐基保護(hù)基，最后純化即得L-α-GPC。

所述的強(qiáng)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

所述的(S)-芐基縮水甘油醚與氯化磷酸膽堿的摩爾比為1:1。

所述的純化為采用離子交換樹(shù)脂純化。

所述的Pd/C加氫反應(yīng)的反應(yīng)條件為，以乙醇為溶劑，采用10％的Pd/C，氫氣壓力為10個(gè)大氣壓。

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有L-α-GPC的合成方法的缺陷，提出了一種新的合成方法。本發(fā)明采用(S)-芐基縮水甘油醚為起始原料，與氯化磷酸膽堿反應(yīng)制得L-α-氯化甘油磷酸膽堿芐基醚；然后通過(guò)Pd/C加氫反應(yīng)脫去芐基保護(hù)基，得到L-α-氯化甘油磷酸膽堿；再通過(guò)離子交換樹(shù)脂純化得到產(chǎn)品L-α-甘油磷酸膽堿。

有益效果：

（1）由于芐基的保護(hù)作用，(S)-芐基縮水甘油醚與氯化磷酸膽堿只能發(fā)生開(kāi)環(huán)縮合反應(yīng)，無(wú)副反應(yīng)，產(chǎn)物純度好，收率高；

（2）本發(fā)明以廉價(jià)、易得的手性環(huán)氧氯丙烷為起始原材料，規(guī)避了(R)-和(S)-縮水甘油不易大批量得到的問(wèn)題。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本技術(shù)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。

實(shí)施例1

(S)-芐基縮水甘油醚的制備

取芐醇324.4克(3mol)，氫氧化鈉60克(1.5mol)，投入500毫升反應(yīng)瓶，攪拌加熱至60～70℃，然后滴加92.5克(R)-環(huán)氧氯丙烷(1mol)，控制反應(yīng)溫度65℃左右。約2小時(shí)滴畢，保持60～70℃反應(yīng)12小時(shí)，氣相色譜檢測(cè)原料(R)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)完全。冷卻至室溫，稀鹽酸調(diào)PH值至6～7，過(guò)濾。濾液用清水洗滌(300mlX2)。分去水層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，收集濾液真空蒸餾過(guò)量的芐醇，然后高真空蒸餾產(chǎn)品(S)-芐基縮水甘油醚130.5克，該步收率80％。

實(shí)施例2

L-α-氯化甘油磷酸膽堿芐基醚的制備

氯化磷酸膽堿146克(0.5mol)與500毫升無(wú)水乙醇加熱回流至全部溶解。然后滴加(S)-芐基縮水甘油醚82克(0.5mol)。約1.5～2小時(shí)滴畢。繼續(xù)回流反應(yīng)18小時(shí)，TLC檢測(cè)(S)-芐基縮水甘油醚反應(yīng)完全。常壓蒸餾回收乙醇溶劑。得無(wú)色油狀物，不需純化，直接投入下步反應(yīng)。

實(shí)施例3

L-α-氯化甘油磷酸膽堿的制備

上步產(chǎn)物轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜，加入800毫升乙醇，20克10％的Pd/C催化劑，通入高壓氫氣至10個(gè)大氣壓。密閉攪拌反應(yīng)24小時(shí)，直至不再吸收氫氣。打開(kāi)氫氣閥門(mén)緩慢釋放氫氣。將反應(yīng)液過(guò)濾，常壓蒸餾回收乙醇溶劑至干，再加入500毫升乙醇，再次常壓蒸餾至干。得到無(wú)色油狀物。然后加入400毫升無(wú)水乙醇，100毫升異丙醇0～3℃下攪拌20小時(shí)，緩慢結(jié)晶。過(guò)濾，用少量乙醇洗滌濾餅。真空干燥，得產(chǎn)物113.6克，兩步收率78％。

實(shí)施例4

L-α-GPC的制備

L-α-氯化甘油磷酸膽堿113.6克溶于500毫升去離子水中，過(guò)D315型離子交換樹(shù)脂柱。用0.1N硝酸銀水溶液檢測(cè)全部除去氯離子。然后真空蒸餾水至干，得83.3克，收率83.5％，化學(xué)純度：99.6％，比旋光度：-2.76°(C=2.5,H2O)，熔點(diǎn)：142～143℃。